Синдром Тернера
Синдром Тернера является синдром хромосомной характеризуется коротким ростом , дисгенезии гонад, при отсутствии неоднозначности половых органов, фенотипических признаков , характерных как соматических и внутренних органов. Синдром затрагивает приблизительно 1 / 2000-1 / 2500 живорождений. Большое количество пораженных плодов подвергается выкидышу . Считается, что около 10% самопроизвольных абортов имеют 45 X-кариотип, равный 1,5% зачатия.
этиология
Причина этой патологии заключается в полном или частичном отсутствии одной из двух Х-хромосом, и этот дефект может затронуть все клетки индивидуума или только определенный процент. Диагноз заключается в исследовании Х- хромосомы по кариотипу, проводимому на лейкоцитах (забор крови) и на фибробластах ( биопсия кожи); результаты, полученные в разных ячейках, могут быть противоречивыми. Классический кариотип (30-40% случаев) состоит из 45 X (полная и однородная моносомия X), но в 20-30% случаев наблюдается мозаицизм , среди мозаичных случаев в 60-70% случаев. В этих случаях имеется клеточная линия 45 X и нормальная клеточная линия 46 XX. Но могут быть структурные изменения X.Последние являются множественными и могут включать: незначительные делеции (видимые только с полосами), крупные делеции (в длинных плечах или коротких плечах Х-хромосомы), изохромосома (Х-хромосома состоит из двух длинных плеч или двух коротких плеч, причина поперечного деления), кольцевая хромосома (хромосома замкнута на себе и образует полное кольцо с частичной потерей генетического материала в точке плавления двух крайностей). Кроме того, можно найти кариотип, содержащий материал Y, в котором может присутствовать вся Y-хромосома или только ее небольшие части, которые могут быть свободными или присоединенными к другим хромосомам для процесса транслокации. Такие хромосомные фрагменты иногда настолько малы, что их можно визуализировать только молекулярно-генетическими методами. У этих субъектов есть показание для удаления гонад (гонадэктомия) из-за высокого риска злокачественной дегенерации (гонадобластома).
Клиническая картина изменяются и существует корреляция генотип – фенотип в диапазоне от более выразительной тяжести у пациентов с моносомией в смазыванию изображения у лиц с мозаицизмом или структурными аномалиями X.
Фенотипически пораженными районами являются:
- Глаза: птоз, эпикантус; пороки рефракции: миопия, гиперметропия, иногда косоглазие.
- Уши: дисплазия ушей с аномалиями в форме и имплантацией ушной раковины, часто с большими ушами и низкой имплантацией. Сложная анатомическая аномалия структур внутреннего уха и, в частности, евстахиевой трубы, что приводит к горизонтальной предрасположенности к застою секреции слизистой оболочки в сыворотке с последующим рецидивирующим острым средним отитом (68% 3-летних девочек с синдромом Тернера) и последующим кондуктивным гипоакузисом в первые годы жизни. За этим следует нейросенсорный гипоакузис во взрослом возрасте, обусловленный явлением преждевременного старения внутреннего уха (пресбикус).
- Небо: оживальное нёбо, высоко узкое гиперконвексное или «готическое» нёбо с затруднением сосания и неправильного прикуса и неправильным расположением зубов.
- Лимфатическое кровообращение: лимфедема рук и ног, присутствующая с рождения, в результате измененного лимфодренажа, вторичного к аномалии соединения между полой веной и грудным протоком.
- Ногти: дисплазия ногтей с выпуклостью ногтей и плоскостностью или вогнутостью ногтя.
- Кожа : витилиго и / или многочисленные кожные невусымогут присутствовать.
- Волосы и волосы: диффузный гипертрихоз, особенно в конечностях. Низкий волосяной имплантат: на лбу, на затылке или трезубце. Реже алопеция волосистой части головы.
- Шея и туловище: Pterigium colli , щиток грудной клетки или грудная клетка . Гипертелоризм сосков, который также может быть втянут.
- Кости: присутствует остеопороз , который особенно проявляется в половозрелой фазе из-за отсутствия пиковой костной массы. Существуют также специфические аномалии скелета: знак предплечья Маделунга (аномалия V или перевернутой вилки радиуса и локтевой кости), знак Арчибальда (короткая 4-я пястная кость), явное укорочение IV и V пальца руки или / и стопа, локтевая вальгусная (с вытянутой рукой, между осью руки и осью предплечья образуется угол больше 15 °). Частый сколиозв публичные времена. Возраст кости, определяемый левым запястьем Rx, обычно задерживается в первые три года жизни, затем регулярно прогрессирует с задержкой до периода пубертатного периода, в котором он подвергается второй и более значительной задержке из-за неспособности начать половое созревание из-за отсутствия эстрогены .
- Сердце и сосуды: пороки развития внутренних органов особенно поражают сердечно-сосудистую систему . Синдром Тернера связан с распространенностью приблизительно 25% сердечно-сосудистых мальформаций по сравнению с 2% от общей популяции. Врожденные пороки сердца в основном поражают конус оттока левого сердца: двустворчатый аортальный клапан (плохая клиническая значимость), коарктация аорты, вальвулопатия аорты, а также правое сердце (частичное аномальное венозное возвращение легочных вен). В дородовом периодеХарактерные признаки синдрома Тернера могут быть обнаружены с помощью ультразвука, что коррелирует с повышенным риском врожденных пороков сердца: повышенная прозрачность кишечника, кистозная гигрома и отеки плода. Врожденные пороки сердца в настоящее время успешно лечатся с помощью хирургической коррекции. Стеноз дуги аорты (область перешейка) обладает значительными гемодинамическим и поэтому нуждается хирургическое лечение с удалением ограниченной области. Недавние исследования показали, что у этих пациентов с синдромом Тернера также увеличилась частота дилатации аорты на уровне корня и восходящей аорты даже у субъектов без предрасполагающих факторов, таких как наличие врожденных пороков сердца или гипертонии., Также сообщалось о раннем нарушении функции эндотелия сосудов, и был предположен дефект артериальной стенки, вероятно связанный с генетическими факторами и дефицитом эстрогена. Артериальная гипертензия возникает на ранней стадии, и около 50% взрослых имеют клиническую гипертонию с аномальным профилем ночного давления.
- Почки и мочевыводящие пути : есть дефекты , такие как почки подкова, односторонний или двусторонний почечная мальпозиция, дублированию таза или мочеточник (двойной район почки). Большинство из этих пороков развития не имеют клинического значения, но могут предрасполагать к более высокой частоте инфекций мочевыводящих путей. В 15% случаев имеются аномалии таза или мочеточников, которые также можно увидеть в пренатальном периоде, которые, в некоторых случаях (гидронефроз), требуют хирургического лечения.
- Гонады: дисгенезия гонад присутствует. Гонады имеют регулярное развитие в течение 14-16 недель жизни плода . В течение следующих недель беременности, мы наблюдаем быстрое инволюцию ооцитов, который включает в себя замену ткани половой железы с соединительной тканью , которая отвечает за типичный внешний вид яичников с волокнистой стропа ( трековые гонад ). Эту возможность можно сравнить с процессом менопаузыу незатронутых женщин, однако с очень разными сроками. В большинстве случаев с синдромом Тернера полосатые гонады уже видны в первые годы жизни, чтобы засвидетельствовать результаты инволюционного процесса гонад, который приведет к первичной аменорее . Только у небольшого процента (5-10%) девочек с синдромом Тернера сохраняется определенная функция половых желез, достаточная для того, чтобы вызвать начало пубертатного развития при первой менархе , которая, однако, может сохраняться в течение короткого неопределенного времени, не более чем у нескольких в год. Исключительно спонтанная беременность (некоторые предметы мозаики, немного моносомий) были задокументированы. Однако синдром Тернера считается условием бесплодия, как для наиболее распространенной ранней инволюции половых желез, так и для короткого возможного периода функции яичников. В настоящее время для обеспечения возможности продолжения рода молодым женщинам, страдающим синдромом с остаточной функцией половых желез, рекомендуется криоконсервация яйцеклеток или ткани яичника. В противном случае возможно оплодотворение in vitro донорскими ооцитами.
- Интеллектуальные способности: наличие некоторых специфических недостатков, особенно в зрительно-пространственной и зрительно-моторной областях, со школьными трудностями в некоторых дисциплинах, таких как математика, иностранные языки, рисование.
- Иммунитет: предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям , в частности к тиреоидиту ( хронический лимфоцитарный тиреоидит и болезнь Грейвса ), целиакия , витилиго.
- Метаболизм глюкозы и липидов: часто высокие уровни холестерина и триглицеридов , которые кажутся особенно связанные с ” ожирение и гиперинсулинизму. Нарушение толерантности к глюкозе наблюдается у 10-34% пациентов с синдромом Тернера. В зрелом возрасте более половины женщин имеют инсулинорезистентность и склонность к развитию сахарного диабета 2 типа .
- Печень : повышение уровня ферментов печени с повышенным риском развития стеатоза печени . Недавние исследования, проведенные на биопсиях печени у пациентов с постоянным повышением уровня ферментов печени, показали множественные аномалии, такие как фиброз, воспалительные инфильтраты и в некоторых случаяхрегенеративная узловая гиперплазия и цирроз печени .
Статический рост
Низкий рост – наиболее распространенная клиническая характеристика синдрома Тернера . Все пациенты с синдромом Тернера имеют пониженный потенциал роста, но не у всех они высокиекоторый падает ниже минимальных нормальных пределов. Окончательный рост нелеченных пациентов значительно коррелирует с генетической целью (ростом цели). Многие исследования описывают у нелеченных пациентов окончательный рост в зрелом возрасте, который не превышает 143-145 см, в других исследованиях сообщается, что диапазон между 136-147 см. Результаты итальянской исследовательской группы по синдрому Тернера сообщают, что рост взрослого человека составляет около 142,5, что примерно на 20 см ниже среднего показателя по женской популяции, что также наблюдается у пациентов, у которых нет других клинических аномалий. Однако в случаях с высоким ростом семьи, хотя генетическая цель все еще отсутствует, определенный уровень может наблюдаться в пределах нормы, поскольку существует положительная корреляция между окончательным ростом субъекта, хотя хромосомопатический и его целевой высоты. Рост пациентов смозаицизм 46XX / 45X0 имеет тенденцию быть выше , чем те , с кариотипом 45X0.
При рождении субъектами, страдающими синдромом Тернера, являются SGA новорожденного (маленький для гестационного возраста ), независимо от того, происходит ли рождение в конце беременности, является ли рождение преждевременным. Вес иногда может быть ошибочно выше из-за наличия лимфедемы. На самом деле, уже в дородовой период их рост уменьшается примерно на 3 см в длину и до 500 г в весе.
В первые 36 месяцев жизни рост остается ниже среднего для хронологического возраста, даже если он находится в минимальных пределах нормы, т. Е. На 3-м процентиле или на уровне -2 SD. Через 36 месяцев появляется значительное отклонение скорости роста статической формы, и рост появляется за пределами нормальных пределов, то есть ниже 3-го процентиля или на уровне -2 SD. В последующие годы, до перипуберальной эры, темп роста сохранял свой ритм, статический дефицит оставался постоянным, в дальнейшем он не увеличивался.
В перипуберальном периоде пуберальный спурт не реализуется, то есть аккреционное ускорение, которое происходит под действием эстрогена , поэтому рост девочек, страдающих синдромом Тернера, отличается от роста их незатронутых сверстников. В этот период для девочек с синдромом Тернера, которые не находятся на терапии, достигаются два состояния, которые отличаются от нормы и настороженность членов семьи: отсутствие полового созревания и низкий рост, который, кажется, ухудшается.
Окончательный рост зависит от цели семьи, раннего возраста, продолжительности и терапевтического соответствия.
Хотя у этих пациентов, как правило, нет количественного дефицита GH , для достижения максимальной высоты рекомендуется гормональная терапия рекомбинантным гормоном роста.
Этиология невысокого роста
Статистический дефицит при синдроме Тернера имеет многофакторные причины и до сих пор не совсем ясен, считается, что это также примитивный дефект кости. Гены , детерминантам рост локализованы на коротком плече хромосомы X (Xp22) и Y (Yp11).
Многие исследования показали, что наверняка дефицит роста может быть связан с нарушением оси GH-IGF1 ( фактор роста – инсулиноподобный фактор роста 1 ), которое включает относительную резистентность к GH, аномалии гормональной пульсации, с низким уровни IGF-1 и низкие уровни IGFBP3 ( инсулин-подобный фактор роста связывающий белок-3 ).
Но основная этиологическая роль низкого роста в синдроме Тернера была отведена гену SHOX ( гомеобокс-содержащий ген низкого роста ). Гаплоидостаточность SHOX является причиной дефицита роста и характерных аномалий кости. Ген SHOX расположен в псевдоаутосомной области, в концевой части короткого плеча хромосомы X. SHOX является важным геном, регулирующим рост костей, контролирующим нормальное развитие длинных костей, регулирующим дифференцировку и созревание хондроцитов, затем статическое приобретение и правильные пропорции тела скелета.
Чтобы окончательно оштрафовать статическое приобретение, в период полового созревания участвует недостаток эстрогена, который не вызывает окончательного ускорения роста, ожидаемого в этом возрасте.
терапия
Многочисленные международные исследования убедительно продемонстрировали, что гормон роста (ГР) является эффективным лекарственным средством для улучшения окончательного роста при синдроме Тернера. У субъектов с дефицитом роста использование биосинтетического гормона роста в высоких дозах и в течение длительных периодов времени определяет хороший статический прирост и улучшение окончательного роста. Многие из девушек, получавших GH, превышают 150 см, будучи в состоянии поставить себя в нормальный диапазон.
Терапия r-hGH для синдрома Тернера в США была одобрена с 1996 года. В Италии записка AIFA Note 39 с поправками, внесенными резолюцией №. 616/2014 от 29 июля 2010 года (GU 18 ноября 2010 года, № 270), регламентирует лечение рГГ в педиатрическом возрасте при цитогенетически доказанном синдроме Тернера; следовательно, он позволяет вводить гормон рГГ без оценки секрета до тех пор, пока не будет достигнут окончательный рост. По истечении этого времени продолжение терапии больше не указывается. В примечании 39 полезная доза rhGH не определена количественно.
Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE) предлагает дозу 0,375 мг / кг / неделю, а FDA одобрило терапию в дозе 0,36-0,46 мг / кг / неделю. Следовательно, для синдрома Тернера ожидаемая терапевтическая доза с GH почти вдвое больше, чем у детей с дефицитом GH.
Чтобы получить нормальный взрослый рост, полезно начинать терапию ГР, как только рост падает ниже пятого процентиля по возрасту, что обычно происходит между двумя и пятью годами жизни. Гормон роста следует вводить подкожно в дозе 0,053 мг / кг в день, равной дозе 0,375 мг / кг / неделю, рекомендованной AACE.
Результаты многочисленных исследований показывают, что раннее начало терапии гормоном роста важно для клинически значимого увеличения роста, и что более высокие дозы, выше 0,045 мг / кг в день, дают дополнительное преимущество.
Ответ на терапию положительно коррелирует с используемыми дозами, начальным возрастом и, следовательно, продолжительностью. Некоторые исследования показали, что использование низких доз эстрогена в препубертатном периоде, по-видимому, мало влияет на рост взрослого человека. В последние годы был использован протокол, который предусматривает более раннее начало терапии с рчГР (в возрасте до 8 лет), с ассоциацией низких доз эстрогена в препубертатном возрасте, чтобы имитировать физиологическую секрецию яичников. Администрация эстрогена имеет важное значение для обеспечения развития половых признаков вторичной и поддерживать хорошую целостность тканей и костей. Исследования показали, что начало терапии эстрогенами в возрасте около 12 лет не влияет на положительное влияние GH на рост, если GH вводился в течение достаточно длительного периода.
GH-терапия для девочек с синдромом Тернера полезна не только для воздействия на продольный рост кости и пропорции тела, но и для результатов состава тела . Фактически, в перекрестном исследовании у девочек с синдромом Тернера, гормон роста увеличил мышечную массу и уменьшил жировые отложения . Эти изменения не зависели от воздействия эстрогена.
Возможные побочные эффекты не отличаются от тех, которые могут возникнуть у пациентов с GHD. Терапия гормоном роста, по-видимому, не влияет на кровяное давление, функцию левого желудочка или диаметр аорты. Побочные эффекты терапии гормоном роста, включая внутричерепную гипертензию , повышение уровня трансаминаз и панкреатит, аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов, не принимавших препарат.
У субъектов с синдромом Тернера может быть относительно более высокий риск гипергликемии / гиперинсулинизма или заболевания щитовидной железы , поскольку люди уже предрасположены к сахарному диабету 2 типа и аутоиммунному тиреоидиту . Однако было показано, что противоинсулярный эффект GH, который вызывает снижение толерантности к глюкозе и высокие уровни инсулина во время его введения, является временным с нормализацией показателей крови после приостановки. То же самое верно для любого изменения в крови показателей гормонов щитовидной железы , которые могут временно изменяться, но явление является временным и попадает в терапевтическую суспензию. Это также не имеет никакого эффекта больше у пострадавших людей.
Большинство девочек с синдромом Тернера имеют полную или частичную гонадную недостаточность, поэтому они принимают терапию эстрогенами. Наиболее широко используемые препараты: этинилэстрадиол , валерат эстрадиола, конъюгированные эстрогены, 17-бета-эстрадиол. Их можно вводить перорально или трансдермально (без метаболизма в печени) с применением пропитанного лекарством пластыря. Хотя оптимальный возраст для начала терапии не был установлен, данные указывают на то, что очень раннее начало более эффективно, не рискованно и позволяет прогрессировать до полового созревания в физиологическом возрасте. Начало терапии эстрогенами должно имитировать физиологиюпрепубертатного периода и не указано отложить его через 12 лет. Терапия адекватна и эффективна, если есть клинический ответ с точки зрения появления и развития молочной железы , в соответствии с пубертатными стадиями Таннера. Через 1-2 года после начала терапии эстрогенами желательно связать прогестин с дозировкой, полезной для стимулирования и поддержания менструального цикла . Терапия половыми гормонами важна для предотвращения остеопороза и, следовательно, спонтанных переломов, которым подвергаются девочки с синдромом Тернера. Кроме того, было показано, что он эффективен в снижении диастолического давления, улучшении артериальной эластичности и функции печени.
Дифференциальный диагноз
Синдром Тернера входит в дифференциальную диагностику с синдромом Нунана , где присутствуют как низкий рост, так и некоторые частично совпадающие фенотипические признаки, такие как имплантация волос и птеригий шеи. Однако в этом состоянии нет хромосомных аномалий Х-хромосомы, и даже мужчины могут быть затронуты. Как правило, эти два синдрома должны быть помещены на терапию ГР, чтобы улучшить окончательный рост.
Выводы
Поскольку проблемы со здоровьем у девочек-подростков с синдромом Тернера с годами, как правило, ухудшаются, верно, что за такими пациентами следуют специалисты с различными навыками (эндокринологи, гинекологи по фертильности , кардиологи, аудиологи, хирурги, психологи) возможные дисфункции, связанные с синдромом Тернера.